产品管线及科创属性等被问及 海和药物回复科创板二轮问询

近日， 了解到，上海海和药物研究开发股份有限公司(下称“海和药物”)回复科创板二轮问询。

图片来源：上交所官网

在科创板第二轮问询中，上交所主要关注公司产品管线及科创属性、核心技术先进性、在研项目、药物所、股东情况、重组、研发费用、股份支付等9方面问题。

具体看来，关于产品管线及科创属性，根据首轮问询回复，1)公司已进入临床II、III期4项在研产品管线中：公司未参与ON101相关专利的发明工作，不持有ON101的相关专利;RMX3001、德立替尼(AL3810)相关专利系授权许可，其中RMX3001授权引进后公司协助韩国大化提交III期临床试验申请，且未来并不持有RMX3001的上市许可证书，AL3810相关化合物专利由药物所等单位完成发明工作并申请，经多次授权后许可给发行人;谷美替尼(SCC244)项目系由药物所独立完成化合物专利发明工作，公司通过专利权变更成为专利权人;2)公司其余重点推进的5项在研产品管线中，除HH3806项目系自主研发外均为合作研发，其中CYH33、HH30134项目的主要化合物专利系由合作方完成发明工作，公司通过专利权变更成为专利权人;3)发行人自成立以来共计19个项目中，除HH3806项目外，均为授权引进或合作研发。

上交所要求发行人说明：(1)将RMX3001项目及ON101项目作为发行人在研产品管线披露的合理性;(2)授权引进管线及合作研发管线中，发行人在产品授权引进或初始合作前后承担的工作、取得的实质性进展及相关进展的体现依据;(3)结合发行人在合作研发项目中承担的主要职责、相关专利形成过程、专利发明人所属单位等情况，说明“公司在合作研发项目中承担主要职责”的结论是否准确;(4)结合上述事项，说明公司研发体系是否完备，是否依赖于第三方，是否具备独立自主的研发能力。

海和药物回复，RMX3001系发行人之全资子公司诺迈西于2017年自韩国大化引进的品种，诺迈西拥有RMX3001在中国大陆、中国台湾、中国香港和泰国的独占权益。产品引进后，诺迈西协助韩国大化在中国递交了IND申请(即IND申请文件系以韩国大化名义提交，但IND申报的主要工作由诺迈西完成)，与CDE进行多轮沟通，修订完善RMX3001胃癌和乳腺癌适应症的临床数理统计和试验样本规模、临床试验方案、确定了最终产品注册路径;独立负责RMX3001在中国大陆的临床试验、后续的NDA注册事宜和产品商业化。

公司为了加速RMX3001上市进程，采用先获得进口注册证再转国产化的注册策略，按照当时有效的相关法律法规，第5.1类申请进口药品注册的IND申请人、进口药品注册的持证主体应为境外制药厂商(持证公司)。故此，RMX3001的相关批件暂时无法更换为诺迈西。

根据相关安排，公司在具备RMX3001的本地化生产能力后，将变更成为RMX3001的药品注册证书持有人。在此之前，公司通过一系列协议约定，合理保障自身对RMX3001产品的相关权益。

截至本回复出具日，公司暂不持有RMX3001的IND批件、上市许可证书，主要是为了加速上市进程采用先获得进口注册证再转国产化的注册策略，而根据当时有效的药品注册管理相关法律法规，RMX3001的IND申请人、进口药品注册的持证主体应为境外制药厂商。根据协议安排及韩国大化出具的《说明函》，公司未来具备本地化药品生产能力后，将变更为RMX3001的药品注册证书持有人。同时，公司自主决定RMX3001在授权地域的产品开发策略、适应症及联合用药的拓展方向、产品注册路径、未来的生产及商业化安排，独立负责RMX3001在国内的研发工作，自主进行RMX3001的研发投入，承担产品研发风险，拥有公司在RMX3001研发过程中产生的数据、信息、成果、资料的所有权和知识产权，并享有该产品相关的可变回报。故此，公司将RMX3001作为在研产品管线披露具备合理性。

公司负责完成了ON101国际多中心III期试验中国大陆部分的临床运营和质量控制，并负责ON101在中国大陆的药品注册全部事项(包括注册资料准备、上市许可申请递交、与相关药品监管部门的沟通、药品注册检验申请、接受临床现场核查等)，以及后续纳入中国大陆医保范围的相关工作。同时，公司享有ON101未来销售提成的商业化权益。一款药物能否顺利获批上市，上市后是否具备充足的商业化空间，是否能够迅速完成市场导入并实现销售放量，很大程度上取决于药物临床研究质量、临床推进速度、药品注册策略、与CDE的沟通效率和药品上市时点。

截至本回复出具日，公司已独立完成了ON101在中国大陆的III期临床试验和NDA申请，且NDA申请已获得CDE受理。同时，ON101已于台湾获得TFDA的上市批准，是公司最为接近商业化阶段的产品，对公司未来经营状况具备重要影响。

综合考虑到并未参与ON101相关专利的发明工作，不持有ON101的相关专利及未来上市许可证书，且ON101的适应症为糖尿病足溃疡，不属于肿瘤治疗药物等情况，故公司不再将ON101作为自有产品或管线披露，并将ON101与公司的其他产品进行区分列示。

公司授权引进管线主要包括RMX3001和AL3810，合作研发管线主要包括SCC244、CYH33、HH2710、HH2853和HH30134。

除上述工作外，在新药研发过程中，药物化学研究及药学研究(CMC研究)贯穿新药开发的各个环节，起着至关重要的作用。通常来说，药物化学研究包括先导化合物阶段的化合物合成与筛选，药物优化阶段多轮对的活性修饰与成药性修饰，到候选化合物的生物活性、毒性、成药性的综合评估。药学研究包括临床申报研究阶段的合成路线研究、制剂初步研究、临床原料药/制剂生产，临床研究阶段的合成路线优化、制剂优化、质量标准优化、确定药学最终方案、临床样品生产、药学商业化生产验证临床样品生产等。

对于RMX3001，其药学研究主要由韩国大化完成，公司正在泰州建设生产基地，建成后将负责未来RMX3001的制剂生产工作;

对于AL3810，项目引进时，其药学研究主要由容立医药(AL3810的权利人之一)完成。项目引进后，公司在临床研究阶段针对AL3810进行了一系列合成路线优化、制剂优化、质量标准优化等研究，并确定了药学最终方案，与初始工艺存在较大差异;

对于SCC244和CYH33，IND申报之前，其药学研究主要由合作方完成;临床研究阶段之后，其药学研究主要由发行人负责;

对于HH30134，合作方负责转让前药物化学部分，产品转让后发行人负责各环节药学研究。

对于HH2710、HH2853，各环节的药学研究主要由发行人完成。

在合作研发项目中，公司负责了新药研发流程中的绝大部分环节，主导了主要环节中的开发策略，做出了实质的科学贡献，拥有清晰的知识产权和商业化权益。公司独立自主负责合作研发项目的后续商业化，承担了主要研发投入和开发风险。故此，公司在合作研发项目中承担主要职责。

经过多年发展，公司建立了完整的新药研发体系，形成了涵盖药物早期发现、化合物结构优化与活性评价、CMC、临床前研究、转化医学研究、临床策略、临床试验运营和药品注册等主要环节的新药开发全流程的研发能力，并逐步打造品类丰富、布局合理的多层次、立体化产品管线。

在合作研发项目中，公司与合作方分工明确、责任清晰。

通常情况下公司在合作研发项目中承担主要职责，负责创新性的药学研究工作，包括先导化合物的发现、药物设计与合成、药物优化与筛选等药物发现的主要环节(SCC244、CYH33、HH30134项目除外)，以及CMC等药学研究(如原料药与制剂工艺、中试工艺路线优化、质量控制标准等)。

创新药从首次进入人体I期临床试验到完成支持药品上市的注册临床试验，其风险高、周期长和投入巨大，因此临床开发的科学性、策略性、成功率等均需全面考量。临床研究的成功与否对创新药的开发至关重要。在合作研发项目中，公司全面负责项目的临床转化、临床开发策略的制定、联合用药的适应症布局、临床试验的运营、药品注册及后续商业化等工作。海和药物在合作研发项目中承担了主要核心工作，具体请见本题回复之“1、公司在合作研发项目中承担主要职责”。

公司高度重视自主创新，经过多年研发投入与临床转化推进，公司已形成了具有国际竞争力的产品管线。临床前部分自主研发的产品日趋成熟。其中，HH3806系公司独立自主研发的一种BD2选择性BET抑制剂，已全面开展符合GLP规范的毒理学、药代动力学和药效学试验，预计于2021年底向美国FDA和中国CDE提交IND申请。

综上所述，公司坚持以自主创新为主、引进合作为辅的研发模式，不断优化产品管线。海和药物具有独立自主的研发能力，技术研发体系完备，不存在核心技术依赖于第三方的情形。

关于核心技术先进性，根据首轮问询回复，1)公司现阶段重点推进的9款产品的药物发现过程未应用靶向蛋白降解技术;2)以“生物标记物”为指导的精准医疗平台属于创新药研发的行业通用技术;3)公司暂未获得涉及核心技术直接相关的专利;4)公司参与的“重大新药创制”国家科技重大专项中，3项课题的责任单位系药物所。

上交所要求发行人说明：(1)公司目前对靶蛋白降解技术的研发投入情况及研发成果，将靶蛋白降解技术作为核心技术进行披露的合理性;(2)公司以“生物标记物”为指导开展临床研究工作的具体方式，将行业通用技术作为核心技术进行披露的合理性;(3)结合同领域国内外主要企业的研发、技术水平、相关技术取得专利等情况，结合发行人暂未获得涉及核心技术直接相关专利的情况、核心技术对应的关键技术指标情况，说明发行人四项核心技术的竞争优劣势以及对药物研发、临床效果等方面的影响;(4)公司SCC244项目进行伴随诊断试剂的开发，“与诺华的卡马替尼的伴随诊断试剂相比，公司的产品测量灵敏度高、成本低、测试速度快、样品需求量小”的依据;(5)公司参与的重大新药创制项目验收情况，结合各项目课题责任单位情况说明“公司已获得6项重大新药创制国家科技重大专项”等相关表述是否合理。

海和药物回复，科学研究表明，约80%的与疾病相关的蛋白，由于靶蛋白本身的结构和活性并不适合作为传统小分子和大分子药物的靶标，无法开发相应药物进行调控，被认为是不可成药的靶点。靶蛋白降解技术是通过小分子将靶点蛋白和泛素化蛋白降解酶连接在一起，从而利用蛋白降解酶这一细胞内源的蛋白调控方式降解靶点蛋白，达到传统药物无法实现的治疗作用。靶蛋白降解技术既能够作用于传统药物无法靶向的靶点蛋白，同时还因其独特的靶点降解机制能够解决部分现有药物的耐受性问题，展现出广阔的应用前景。靶蛋白降解技术属于近年来兴起的新药开发途径，目前全球尚未有PROTAC药物获批上市，进展最快的药物处于II期临床阶段。

目前，海和药物已经搭建了靶蛋白降解的技术平台，建立了蛋白降解的生物学评价体系，具备药物设计与合成、量化评估蛋白降解的选择性和有效性、开展PROTAC药物体内体外药效评估的研发能力。公司合成了相当数量的中间连接和泛素化蛋白降解酶连接分子，并且已针对三个不同类型的靶点进行研发，包括程序性细胞坏死(necroptosis)通路中的一个关键蛋白，与表观遗传修饰和转录调控相关的一个关键靶点和一个针对前列腺癌耐药的靶点。其中，程序性细胞坏死通路的PROTAC药物正处于化合物优化阶段，专利申请已在准备中。

虽然公司现有PROTAC技术相关新药研发项目仍处于早期研发阶段，但PROTAC技术体系是海和药物研发路径和药物管线的重要组成部分。公司研发团队的多名核心成员曾深入参与靶向蛋白降解药物的研发工作，具有丰富的项目经验。

综上所述，靶向蛋白降解具备广阔的应用前景，属于海和药物未来创新药研发的重要途径之一，公司将靶向蛋白降解技术作为核心技术进行披露具备合理性。

公司在新药研发过程中，从临床前试验到临床研究，均高度重视生物标记物的开发工作。海和药物设置有专业的生物信息学团队，通过对公共基因和蛋白数据库中多维信息的系统整合和 挖掘，探索并分析与公司目标靶点可能存在高度密切的、内在强关联的伴侣基因或蛋白，发现能够指征目标靶点发病机理、治疗效果的生物标记物，并通过一系列临床前试验、临床试验予以验证。

海和药物作为一家创新药研发企业，更加聚焦于生物标记物(包括敏感标记物、疗效监控标记物)的发现与应用，通过生物标记物实现对患者的精准富集，进而理性指导药物开发，提高药物治疗的有效性、降低无效风险，达到提升药物开发效率和节省开发成本的目的，并同步开发符合国际标准的、富集敏感群体的伴随诊断试剂，为产品未来全球注册开发提供核心技术支持。

与伴随诊断试剂开发的技术平台类公司相比，海和药物更加聚焦于生物标记物的探索与临床应用，而非伴随诊断试剂的技术研究。

虽然生物标记物、伴随诊断试剂已成为行业通用技术，但如何确定有临床应用价值的生物标记物，并结合不同国家和地区差异化的监管政策，实现同一种生物标记物的伴随诊断方法来支持药物全球注册，仍然面临巨大挑战。公司通过多年努力研发，积累了大量开发经验，并获得初步成果。

例如，公司的CYH33是一类新型结构PI3K抑制剂。

根据公开资料，目前暂未有同靶点的单药适应症成功获批，仅诺华公司的阿培利司获批通过联合用药方式治疗乳腺癌。海和药物利用以“生物标记物”为指导的精准医疗平台，通过对CYH33的I期临床试验的疗效数据和基因分子图谱的分析，首次发现了一个关键基因的变异和PIK3CA靶基因变异的组合，能够对CYH33单药治疗卵巢透明细胞癌(简称“OCCC”)的疗效进行预测。公司正运用该生物标记物组合为CYH33单药治疗OCCC的全球关键性临床研究进行准备，并同步开发相应的伴随诊断试剂。公司的其它产品也在以类似模式进行研发。

综上所述，公司将以“生物标记物”为指导的精准医疗平台作为核心技术进行披露具备合理性。

与其他基于高通量测序技术的伴随诊断试剂相比，SCC244项目所选择的伴随诊断试剂系基于PCR方法进行检测，可以直接检测出14号外显子跳变。

通常来说，PCR检测方法的成本更低，国内成本约2,000元-3,000元人民币，而高通量测序技术的成本约8,000元-10,000元人民币;PCR检测方法通常约1-3天可以获得检测结果，高通量测序技术的大约需要10-20天;PCR检测方法只需5-7张FFPE切片(肿瘤组织福尔马林固定石蜡包埋样本)，高通量测序技术至少需要10-15张切片。

综上，海和采用的PCR方法，具有成本低、花时少、操作简便等优点。

2018年5月29日，国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心(以下简称“科技发展中心”)对“新型靶向FGFR-KDR激酶抑制剂AL3810的临床研究”课题出具《验收结论书》，对该项目予以验收通过。

2021年2月7日和2021年3月25日，科技发展中心先后下发《关于开展“重大新药创制”科技重大专项2020年底到期课题综合绩效评价准备工作的通知》(卫科专项函〔2021〕318号)和《关于“重大新药创制”科技重大专项2020年底到期课题综合绩效评价的通知》(卫科专项函〔2021〕372号)，要求于2021年3月31日前提交完整的综合绩效评价档案材料。发行人已在上述文件的要求时限内完成并提交“靶向ERK激酶抑制剂候选药物发现研究”、“新型靶向激酶抑制剂AL3810(德立替尼)的临床研究”、“靶向C-Met高选择性抑制剂谷美替尼的临床研究”、“新型选择性FGFR抑制剂HH185临床前以及临床研究”和“抗肿瘤PI3Kα选择性抑制剂CYH33的临床研究”五项课题的相关材料。截至本问询回复出具日，科技发展中心正在对上述课题开展绩效评价工作。

公司已于招股说明书“第六节业务与技术”之“一、公司主营业务及主要产品”之“(一)主营业务与主要产品概况”之“1、主营业务”等多个章节统一修改披露如下：

“此外，公司作为任务责任单位负责3项‘重大新药创制’国家科技重大专项，作为任务参与单位参与3项‘重大新药创制’国家科技重大专项，作为项目承担单位负责7项上海‘科技创新行动计划’，作为子课题参加单位参与3项中国科学院‘个性化药物先导科技专项’。”

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